№ UA/12352/01/01 от 04.07.2017По рецепту BD

№ UA/12352/01/02 от 04.07.2017По рецепту BD

№ UA/12352/01/03 от 04.07.2017По рецепту BD

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Силденафил является препаратом для перорального применения, предназначенным для лечения эректильной дисфункции. При сексуальном возбуждении препарат нормализует сниженную эректильную функцию путем усиления притока крови к пенису.
Физиологический механизм, который приводит к эрекции, включает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозных телах во время сексуального возбуждения. Высвободившийся NO активирует фермент гуанилатциклазу, что стимулирует повышение уровня цГМФ, что, в свою очередь, вызывает расслабление гладких мышц кавернозных тел, способствуя притоку крови.
Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ-5 в кавернозных телах, где ФДЭ-5 отвечает за распад цГМФ. Эффекты силденафила на эрекцию имеют периферический характер. Силденафил не оказывает непосредственного релаксирующего действия на изолированные кавернозные тела человека, но мощно усиливает расслабляющее действие NO на эту ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, что происходит при сексуальной стимуляции, ингибирование сильденафилом ФДЭ-5 приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Таким образом, для того чтобы силденафил вызвал необходимый фармакологический эффект, требуется сексуальное возбуждение.
Влияние на фармакодинамику. Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным к ФДЭ-5, которая активно участвует в процессе эрекции. Эффект силденафила на ФДЭ-5 мощнее, чем на другие известные ФДЭ. Этот эффект в 10 раз мощнее, чем эффект на ФДЭ-6, участвующую в процессах фотопревращения в сетчатке. При применении в максимальных рекомендованных дозах селективность силденафила в ФДЭ-5 в 80 раз превышает его селективность к ФДЕ-1, в 700 раз выше чем в ФДЕ-2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 и -11. В частности, селективность силденафила в ФДЭ-5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ-3 — цАМФ-специфической изоформе ФДЭ, участвующей в регуляции сердечной сократимости.
Фармакокинетика. Абсорбция. Силденафил быстро абсорбируется. C_max препарата в плазме крови достигается в течение 30–120 мин (медиана — 60 мин) после перорального применения натощак. Средняя биодоступность после перорального применения составляет 41% (диапазон значений — 25 до 63%). В рекомендованном диапазоне доз (25–100 мг) показатели AUC и C_max силденафила после перорального применения повышаются пропорционально дозе.
При применении силденафила во время приема пищи степень абсорбции снижается со средним удлинением времени достижения C_max до 60 мин и средним снижением C_max на 29%.
Распределение. Средний равновесный объем распределения составляет 105 л, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного приема внутрь силденафила в дозе 100 мг средняя общая C_max силденафила в плазме крови составляет ≈440 нг/мл (коэффициент вариации — 40%). Поскольку связывание силденафила и его главного N-десметил-метаболита с белками плазмы крови составляет 96%, средняя C_max свободного силденафила в плазме крови достигает 18 нг/мл (38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от общих концентраций силденафила.
У здоровых добровольцев, принимавших силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 мин в эякуляте определяли <0,0002% (в среднем — 188 нг) дозы.
Биотрансформация силденафила осуществляется главным образом с участием микросомальных изоферментов печени CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется путем N-деметилирования силденафила. Селективность метаболита относительно ФДЭ-5 сравнима с селективностью силденафила, а in vitro активность метаболита относительно ФДЭ-5 составляет около 50% активности исходного вещества. Концентрации этого метаболита в плазме крови составляют ≈40% концентрации силденафила в плазме крови. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, а его Т_½ составляет ≈4 ч.
Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, обусловливая его Т_½ продолжительностью 3–5 ч. Как после приема внутрь, так и после в/в применения, экскреция силденафила в виде метаболитов осуществляется главным образом с калом (≈80% введенной внутрь дозы) и в меньшей степени — с мочой (≈13% введенной внутрь дозы).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (>65 лет) отмечали снижение клиренса силденафила, что приводило к повышению концентрации силденафила в плазме крови и его активного N-деметилированного метаболита на ≈90% по сравнению с соответствующими концентрациями у здоровых добровольцев молодого (18–45 лет) возраста. В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляло ≈40%.
Почечная недостаточность. У добровольцев с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин) фармакокинетика силденафила оставалась неизменной после его однократного приема внутрь в дозе 50 мг. Средние AUC и C_max N-деметилированного метаболита повышались на 126 и 73% соответственно по сравнению с такими показателями у добровольцев такого же возраста без нарушений функции почек. Однако из-за высокой индивидуальной вариабельности эти различия не были статистически значимыми. У добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к среднему повышению AUC и C_max на 100 и 88% соответственно по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значение AUC и C_max N-деметилированного метаболита значимо повышались на 200 и 79% соответственно.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (84%) и C_max (47%) по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушений функции печени. Фармакокинетику силденафила у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не изучали.

ПОКАЗАНИЯ:

препарат Интагра ІС рекомендуется применять мужчинам с эректильной дисфункцией, определяемой как неспособность достичь или поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.
Для эффективного действия препарата Интагра ІС необходимо сексуальное возбуждение.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для перорального применения.
Взрослые. Рекомендованная доза препарата Интагра ІС составляет 50 мг, которую принимают при необходимости примерно за 1 ч до полового акта. Учитывая эффективность и переносимость, дозу можно повысить до 100 мг или снизить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 100 мг.
Максимальная рекомендованная частота приема — 1 раз в сутки. Эффективность препарата может проявляться позже при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) изменений дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин) рекомендуемая доза такая же, как указано выше в подразделе Взрослые.
Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно повысить постепенно до 50 и 100 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью (например циррозом) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно повысить постепенно до 50 и 100 мг.
Пациенты, применяющие другие лекарственные средства. Если пациенты одновременно применяют ингибиторы CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (за исключением ритонавира, применение которого одновременно с сильденафилом не рекомендуется — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов, их состояние следует стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также необходимо рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Препарат не показан для применения у лиц в возрасте до 18 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.
Одновременное применение с донорами NO (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано, поскольку известно, что силденафил влияет на пути метаболизма NO/цГМФ и потенцирует гипотензивное действие нитратов.
Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической артериальной гипотензии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Состояния, при которых не рекомендуется сексуальная активность (например тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность тяжелой степени).
Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет.
Наличие таких заболеваний, как нарушение функции печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (у небольшого количества таких пациентов отмечают генетические расстройства ФДЭ сетчатки), поскольку безопасность силденафила не исследовали в таких подгруппах пациентов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, приливы крови, диспепсия, заложенность носа, боль в спине, головокружение, тошнота, приливы жара, нарушение зрения, цианопсия и помутнение зрения.
Все клинически значимые побочные реакции, отмеченные во время клинических исследований чаще, чем при применении плацебо, приведены ниже в соответствии с классификацией «Система/орган/класс» и частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1000–<1/100) и редко (≥1/10 000–<1/1000). Кроме того, частота клинически значимых побочных реакций, о которых сообщалось в рамках опыта применения препарата после выхода на рынок, определена как неизвестная. В рамках каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные и инвазивные заболевания: нечасто — ринит.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — сонливость, гипестезия; редко — инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги*, рецидивы судорог*, синкопе.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение восприятия цвета (хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия), расстройства зрения, помутнение зрения; нечасто — нарушение слезоотделения (сухость в глазах, нарушение слезоотделения и повышение слезотечение), боль в глазах, фотофобия, фотопсия, гиперемия глаз, яркость зрения, конъюнктивит; редко — неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, ретинальное кровоизлияние, артериосклеротическая ретинопатия, нарушения со стороны сетчатки, глаукома, дефекты поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, нарушения со стороны радужной оболочки, мидриаз, появление светящихся кругов вокруг источника света (гало) в поле зрения, отек глаз, припухлость глаз, нарушения со стороны глаз, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, отек век, обесцвечивание склеры.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — головокружение, звон в ушах; редко — глухота.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, пальпитация (усиленное сердцебиение); редко — сердечно-сосудистое событие с летальным исходом*, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.
Со стороны сосудов: часто — приливы; нечасто — АГ, артериальная гипотензия.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа; нечасто — носовое кровотечение, заложенность придаточных пазух носа; редко — ощущение сжатия в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диспепсия; нечасто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту; редко — гипестезия ротовой полости.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия, боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — кровотечение из полового члена, приапизм*, гематоспермия, продолжительная эрекция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — боль в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара; редко — раздражение.
Обследование: нечасто — повышенная ЧСС.
*Сообщалось лишь при исследовании после выхода препарата силденафила на рынок.
Нижеприведенные явления отмечали у <2% пациентов в ходе контролируемых клинических исследований силденафила; причинная взаимосвязь не определена. Сообщения включали явления, имевшие вероятную связь с применением силденафила. Явления, которые не были указаны, были легкими и сообщения были очень неточными, чтобы иметь значение.
Общие: отек лица, фотосенсибилизация, шок, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, внезапное повреждение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, AV-блокада, мигрень, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, внезапная остановка сердца, нарушения показателей ЭКГ, кардиомиопатия.
Со стороны пищеварительной системы: глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, нарушение результатов печеночных проб, ректальное кровотечение, гингивит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.
Расстройства метаболизма и питания: жажда, отек, подагра, нестабильный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.
Со стороны костно-мышечной системы: артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.
Со стороны нервной системы: атаксия, невралгия, нейропатия, парестезии, тремор, вертиго, депрессия, бессонница, аномальные сновидения, снижение рефлексов.
Со стороны дыхательной системы: БА, одышка, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, усиленное слюноотделение, усиление кашля.
Со стороны кожи: крапивница, герпес, зуд, потливость, язвы кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.
Со стороны органов чувств: внезапное снижение или потеря слуха, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, катаракта, сухость в глазах.
Со стороны урогенитальной системы: цистит, никтурия, повышенная частота мочеиспусканий, увеличение молочных желез, недержание мочи, нарушение эякуляции, отек половых органов, аноргазмия.
Опыт применения после выхода на рынок. После выхода препарата силденафила на рынок идентифицированы нижеприведенные побочные реакции. Поскольку о таких реакциях сообщают добровольно и сообщения поступают от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинную связь с экспозицией лекарственного средства. Эти явления отмечены как из-за их серьезности, частоты сообщения, отсутствия четкой альтернативной связи, так и из-за комбинации этих факторов.
Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные явления. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и сосудистых явлениях, включая цереброваскулярное кровотечение, субарахноидальное и внутрицеребральное кровотечение и легочное кровотечение, которые были связаны во времени с применением силденафила. Большинство пациентов, но не все, имели существующие факторы сердечно-сосудистого риска. Сообщалось, что многие из этих явлений возникли во время или сразу после сексуальной активности, а несколько явлений возникли сразу при применении силденафила без сексуальной активности. Другие явления возникли в течение следующих часов или дней после применения силденафила и сексуальной активности. Невозможно установить, имеют ли эти явления прямую связь с применением силденафила, с сексуальной активностью, с имеющимися факторами риска или с комбинацией этих факторов, или с другими факторами.
Кровеносная и лимфатическая системы: вазоокклюзивный криз. В небольшом заблаговременно приостановленном исследовании применения препарата силденафила для пациентов с легочной гипертензией, вторичной относительно серповидноклеточной анемии, о развитии вазоокклюзивных кризов, при которых требовалась госпитализация, сообщалось чаще, чем при применении плацебо. Клиническое значение этой информации для пациентов, принимающих препарат силденафила с целью устранения эректильной дисфункции, неизвестно.
Нервная система: тревога, транзиторная амнезия.
Органы чувств
Слух. После выхода препарата силденафила на рынок сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, связанных по времени с применением силденафила. В некоторых случаях сообщалось о наличии медицинских состояний и других факторов, которые могли сыграть роль в развитии побочных реакций со стороны слуха. Во многих случаях информация о дальнейшем медицинском наблюдении отсутствует. Определить, связаны ли эти явления напрямую с применением силденафила, с имеющимися факторами риска потери слуха, с комбинацией этих факторов или с другими факторами, невозможно.
Зрение. Временная потеря зрения, покраснение глаз, жжение в глазах, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровотечение, отслойка стекловидного тела.
После выхода препарата силденафила на рынок редко сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, что является причиной снижения зрения, включая постоянную потерю зрения, которые связаны во времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. Многие из пациентов, но не все, имели анатомические или сосудистые факторы риска развития неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, включая (но не обязательно ограничиваясь) следующие: низкое соотношение диаметра экскавации и диска зрительного нерва (застойный диск зрительного нерва), возраст >50 лет, АГ, заболевания коронарных артерий, гиперлипидемия и курение. Невозможно определить, связаны ли эти явления напрямую с применением ингибиторов ФДЭ-5 или с имеющимися анатомическими либо сосудистыми факторами риска, или с комбинацией этих всех факторов, или с другими факторами.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

до начала терапии следует собрать медицинский анамнез пациента и провести физикальное обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных причин.
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском со стороны сердца, до начала любого лечения при эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил оказывает сосудорасширяющее действие, которое проявляется легким и кратковременным снижением АД. До назначения силденафила врач должен тщательно взвесить, может ли такой эффект неблагоприятно влиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в сочетании с сексуальной активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорам относятся лица с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которой является тяжелое нарушение регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, АГ и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением силденафила. У большинства пациентов, но не у всех, существовали факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Много таких побочных реакций отмечено во время или сразу после полового акта и только несколько случилось вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, связано ли развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска или их развитие обусловлено другими факторами.
Приапизм. Средства для лечения при эректильной дисфункции, в том числе и силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями пениса (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, способствующими развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
После выхода препарата силденафила на рынок сообщалось о случаях удлиненной эрекции и приапизма. Если эрекция длится более 4 ч, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и к стойкой потере потенции.
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения при эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения при гипертензии легочной артерии, содержащими силденафил, или с другими препаратами для лечения при эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.
Влияние на зрение. Спонтанные сообщения о возникновении дефектов зрения поступали ассоциировано с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). О случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, что является редким состоянием, поступали спонтанные сообщения и сообщалось в наблюдательном исследовании, ассоциированом с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применение силденафила следует прекратить и немедленно обратиться к врачу (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение с ритонавиром. Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение блокаторов α-адренорецепторов. Пациентам, принимающим блокаторы α-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 ч после применения силденафила. С целью минимизации риска возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов, их состояние необходимо стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Кроме того, требуется проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
Влияние на кровотечения. Исследования тромбоцитов человека показали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет никакой информации о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила у пациентов этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять мужчинам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
После приема 100 мг здоровыми добровольцами не наблюдалось влияния на морфологию или подвижность сперматозоидов (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).
Потеря слуха. Врачам следует рекомендовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, сообщалось с ассоциацией по времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. Определить, связаны ли эти явления напрямую с применением ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами, невозможно.
Одновременное применение с антигипертензивными препаратами. Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие и может в дальнейшем снижать АД у пациентов, применяющих гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании лекарственного взаимодействия одновременное применение амлодипина (5 или 10 мг) и силденафила (100 мг) перорально отмечено среднее дополнительное снижение систолического АД на 8 мм рт. ст. и диастолического АД — на 7 мм рт. ст.
Заболевания, передающиеся половым путем. Применение препарата Интагра ІС не защищает от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность проинструктировать пациентов относительно необходимых мер предосторожности для защиты от заболеваний, передающихся половым путем, включая ВИЧ.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат Интагра IС не применяют у женщин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводили.
Поскольку во время клинических исследований силденафила отмечали случаи головокружения и нарушения со стороны органа зрения, пациенты должны знать свою реакцию на прием препарата Интагра IС, прежде чем управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

эффекты других лекарственных средств на силденафил
Исследования in vitro. Метаболизм силденафила происходит преимущественно при участии изоформы 3А4 (главный путь) и изоформы 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов способны снижать клиренс силденафила, а индукторы этих ферментов могут повышать клиренс силденафила.
Исследования in vivo. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении с ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP 3A4 повышения частоты побочных явлений не отмечали, начальная доза силденафила составляет 25 мг.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 2 раза в сутки) и силденафила (разовая доза — 100 мг) приводило к повышению C_max силденафила на 300% (в 4 раза) и повышению AUC силденафила на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч уровень силденафила в плазме крови все еще составлял ≈200 нг/мл, по сравнению с уровнем ≈5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические данные, одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); в любом случае максимальная доза силденафила при никаких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP 3A4, в дозе, обеспечивающей равновесную концентрацию (1200 мг 3 раза в сутки), и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению C_max силденафила на 140% и увеличению системной экспозиции AUC силденафила на 210%. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP 3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут оказывать более выраженное влияние.
При применении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина, специфического ингибитора CYP 3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) отмечали повышение системной экспозиции силденафила на 182% (АUC). У здоровых добровольцев мужского пола не выявлено влияния азитромицина (500 мг/сут в течение 3 сут) на AUC, С_max, время достижения С_max, константу скорости элиминации и последующий T_½ силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP 3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации силденафила в плазме крови на 56%.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP 3A4 в стенке кишечника и может вызвать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.
Однократное применение антацидных средств (магния гидроокиси, алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводили, по данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика силденафила не изменялась при одновременном применении с лекарственными средствами, относящимися к группе ингибиторов CYP 2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), группе ингибиторов CYP 2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, антагонистов β-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP 450 (таких как рифампицин, барбитураты).
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев — мужчин одновременное применение антагониста эндотелина босентана (умеренный индуктор CYP 3A4, индуктор CYP 2C9 и, возможно, CYP 2C19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к снижению AUC и C_max силденафила на 62,6 и 55,4% соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP 3A4, как рифампицин, может приводить к более выраженному снижению концентрации силденафила в плазме крови.
Никорандил представляет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент предопределяет возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.
Эффекты силденафила на другие лекарственные средства
Исследования in vitro. Силденафил — слабый ингибитор изоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкмоль) цитохрома Р450. Поскольку C_max силденафила в плазме крови составляет примерно 1 мкмоль, влияние препарата Интагра IC на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятен.
Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов ФДЭ, как теофиллин и дипиридамол.
Исследования in vivo. Поскольку известно, что силденафил влияет на метаболизм NO/цГМФ, установлено, что этот препарат потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами NO или нитратами в любой форме противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
У некоторых предрасположенных пациентов одновременное применение силденафила и блокаторов α-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии, которая чаще всего возникала в течение 4 ч после применения силденафила (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе 3 исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 и 8 мг) и силденафил (25; 50 и 100 мг) применяли одновременно у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина. В этих популяциях наблюдалось среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на 7/7; 9/5 и 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение АД в положении стоя на 6/6; 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизация состояния которых достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях говорилось о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе.
Не выявлено никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP 2C9.
Силденафил (50 мг) не приводил к удлинению времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.
У пациентов, принимавших силденафил, не выявлено никаких различий в профиле побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы α-адренорецепторов.
В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина у пациентов с АГ отмечали дополнительное снижение систолического АД в положении лежа на 8 мм рт. ст., снижение диастолического АД — на 7 мм рт. ст. По величине это дополнительное снижение АД было сопоставимо с тем, которое наблюдали при применении только силденафила у здоровых добровольцев.
Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов протеазы ВИЧ, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP 3A4.
У здоровых добровольцев мужского пола применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению AUC и C_max босентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 и 42% соответственно.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в ходе клинических исследований с участием добровольцев при применении разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобны тем, которые отмечали при применении силденафила в более низких дозах, но были чаще и более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг приводило к повышению эффективности, но вызывало увеличение числа случаев развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений со стороны органа зрения).
Лечение. В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.