№  UA/11344/01/01 от 24.02.2021По рецепту B

№  UA/11344/01/03 от 24.02.2021По рецепту B

№  UA/11344/01/04 от 24.02.2021По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Оланзапин является антипсихотическим лекарственным средством с широким спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные рецепторы. Установлено сродство оланзапина к некоторым рецепторам (Ki; <100 нМ) — серотонину 5НТ_2/2C, 5НТ₃, 5НТ₆; допамину D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; холинергическим мускариновым рецепторам M₁-M₅; α₁-адренорецепторам и гистаминовым рецепторам Н₁. Оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин ослабляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его нейролептических свойствах, в дозах ниже тех, которые вызывают каталепсию, — побочный эффект, связанный с нарушением подвижности. В отличие от других антипсихотических средств, оланзапин усиливает ответ при проведении «анксиолитического» теста.
Фармакокинетика. Оланзапин хорошо всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 5–8 ч. Прием пищи не влияет на всасывание оланзапина. Биодоступность после перорального применения относительно в/в введения не установлена.
Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через ГЭБ. Цитохромы P450 CYP 1A2 и CYP 2D6 способствуют образованию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила; в исследованиях на животных оба метаболита проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином. После приема внутрь T_½ оланзапина у здоровых пациентов варьирует в зависимости от пола и возраста больного.
У здоровых лиц пожилого возраста (от 65 лет) в сравнении с лицами более молодого возраста, средний T_½ был более удлиненный (51,8 по сравнению с 33,8 ч), а клиренс снижен (17,5 по сравнению с 18,2 л/ч). Вариабельность фармакокинетических параметров, которая отмечена у пациентов пожилого возраста, находилась в пределах диапазона, установленного для лиц более молодого возраста. У 44 больных шизофренией в возрасте от 65 лет дозы от 5 до 20 мг/сут не влияли на характер побочных реакций.
У женщин по сравнению с мужчинами T_½ был несколько удлинен (36,7 по сравнению с 32,3 ч), а клиренс снижен (18,9 по сравнению с 27,3 л/ч). Однако оланзапин (5–20 мг) продемонстрировал аналогичный профиль безопасности как у женщин (n=467), так и у мужчин (n=869).
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) по сравнению со здоровыми лицами отсутствовала существенная разница в среднем T_½ (37,7 по сравнению с 32,4 ч) и клиренсе препарата (21,2 по сравнению с 25 л/ч). Анализ массового баланса показал, что примерно 57% оланзапина с радиоактивной меткой присутствовали в моче в основном в виде метаболитов.
У пациентов с легким нарушением функции печени, которые курят, T_½ (39,3 ч) был продлен, а клиренс (18,0 л/ч) снижен по сравнению со здоровыми лицами, которые не курят (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).
У лиц, которые не курят, по сравнению с лицами, которые курят (мужчины и женщины), средний T_½ удлинялся (38,6 по сравнению с 30,4 ч), а клиренс снижался (18,6 по сравнению с 27,7 л/ч).
Плазменный клиренс оланзапина снижается у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у лиц, которые не курят, по сравнению с курящими. Однако степень влияния возраста, пола или курения на клиренс и T_½ оланзапина незначительна по сравнению с общей вариабельностью между лицами.
Фармакокинетические свойства препарата не зависят от расы.
Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93% для концентрации в пределах от 7 до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение шизофрении.
Поддержание достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых отмечен ответ на начальную терапию.
Лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.
Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, в которых был получен положительный ответ при лечении мании оланзапином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые
Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 или 10 мг/сут в комбинации с литием или вальпроатом.
Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут. Пациенты с биполярным расстройством, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают принимать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. В случае развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) одновременно с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если существует клиническая необходимость.
Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждение рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг/сут. Повышение рекомендуемой начальной дозы проводить с интервалами не менее 24 ч только после клинического обследования. Оланзапин применять независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии следует проводить постепенно.
Пациенты пожилого возраста. Назначения низкой начальной дозы (5 мг/сут) обычно не требуется. Необходимость назначения низкой начальной дозы следует рассматривать для пациентов в возрасте от 65 лет при наличии клинических факторов.
Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Низкую начальную дозу (5 мг/сут) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, класс недостаточности А или В по шкале Чайлд — Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, и повышать дозу необходимо с осторожностью.
Низкую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие никотиновой зависимости), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, необходимо осуществлять постепенно, с осторожностью.
Пациентам с комбинацией факторов следует сначала назначать самую низкую дозу (5 мг) и проводить мониторинг их состояния в течение нескольких следующих дней. Если улучшение состояния отсутствует, доза может быть повышена до 10 мг при мониторинге состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, до достижения максимальной дозы 20 мг.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата; известный риск развития закрытоугольной глаукомы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были такие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, ХС, глюкозы и ТГ в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, повышенная утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), мочевой кислоты, КФК и отеки.
В таблице приведены основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта.
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя установить на основе имеющихся данных).
Таблица

¹Клинически значимое увеличение массы тела определено у всех категорий пациентов по индексу массы тела (ИМТ). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥7% наблюдалось очень часто (22,2% случаев), на ≥15% — часто (4,2% случаев), на ≥25% — нечасто (0,8% случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (по крайней мере в течение 48 нед), увеличение массы тела на ≥7; ≥15; ≥25% отмечено очень часто (64,4; 31,7; 12,3% случаев соответственно).
²Середнее повышение уровня липидов натощак (общий ХС, ЛПНП и ТГ) было более значительно у пациентов, у которых изначально не зафиксировано липидной дисрегуляции.
³Отмечено у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего ХС натощак (≥6,2 ммоль/л).
⁴Отмечено у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак (≥7 ммоль/л).
⁵Отмечено у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня ТГ натощак (≥2,26 ммоль/л).
⁶Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получающих лечение оланзапином, была выше, чем в ходе исследований плацебо, но клинически незначительной. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получающих лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титруемых доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин вызывает меньше — позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.
⁷В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенном потоотделении, бессоннице, треморе, ажитации, тошноте и рвоте.
⁸В ходе клинических исследований (до 12 нед) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний лимит нормы у 30% пациентов, получавших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений в 2 раза ниже верхнего уровня нормы.
⁹Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.
¹⁰Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.
¹¹Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.
¹²Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая оценена с использованием доверительного интервала в верхнем лимите нормы (95%) на основе интегрированной базы данных оланзапина.
Воздействие при длительном применении (не менее 48 нед). Процент пациентов, у которых отмечали побочные реакции в виде клинически существенного увеличения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего ХС/ЛПНП/ЛПВП или ТГ, постоянно увеличивался. У пациентов, которые закончили 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 мес лечения.
Побочные действия для отдельных групп пациентов. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с таковыми в группе плацебо. Очень распространенными побочными эффектами, связанным с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто отмечена пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
В ходе клинических исследований у пациентов с лекарственно индуцированным (агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации выявляли очень часто, чаще, чем в группе плацебо.
В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в сочетании с вальпроатом зарегистрирована нейтропения (4,1%); возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.
В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом возникали (≥10%) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом натрия отмечали увеличение массы тела ≥7% ИМТ у 17,4% пациентов во время интенсивной терапии (до 6 нед). Длительное лечение оланзапином (до 12 нед) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством связано с увеличением массы тела ≥7% ИМТ у 39,9% пациентов.
Дети. Оланзапин не показан для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Клинические исследования, в которых сравнивали применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились.
Ниже представлены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте 13–17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, которые были выявлены только при краткосрочных клинических исследованиях у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥7%) чаще возникало у подростков по сравнению со взрослыми. Во время продолжительного лечения (не менее 24 нед) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время кратковременного лечения.
Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10).
Нарушение обмена веществ и пищеварения: очень часто — увеличение массы тела¹, повышение уровня ТГ², повышение аппетита; часто — повышение уровня ХС³.
Со стороны нервной системы: очень часто — седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).
Со стороны ЖКТ: часто — сухость во рту.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).
Исследования. Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня ГГТ, повышение уровня пролактина в плазме крови⁴.
¹После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥7% отмечали очень часто (40,6% случаев), на ≥15% — часто (7,1% случаев) и на ≥25% — нечасто (2,5% случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 нед) у 89,4% пациентов выявляли увеличение массы тела на ≥7%, у 55,3% — на ≥15% и у 29,1% — на ≥25%.
²Отмечено у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥1,467 ммоль/л), и резкое повышение уровня ТГ натощак с начального (≥1,016–<1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥1,467 ммоль/л).
³Отмечено у пациентов с нормальным исходным уровнем ХС натощак от начального (<4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего ХС натощак от начального (≥4,39–<5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥5,17 ммоль/л).
⁴У 47,4% подростков выявлено повышение уровня пролактина в плазме крови.
Другие побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований перорального применения оланзапина
Со стороны нервной системы: нечасто (≥0,1%) — атаксия, дизартрия.
Очень редко сообщалось о синдроме отмены (включая диарею, тошноту, рвоту).
Из постмаркетингового опыта сообщалось о нижеприведенных побочных явлениях.
Со стороны пищеварительной системы: очень редко (<0,01%) — желтуха.
Со стороны кожи и ее производных: редко (<0,1 и >0,01%) — высыпания.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая: очень редко (<0,01%) — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек (<0,01%), крапивницу или зуд.
Другие основные нежелательные явления и частота их возникновения, характерная для пациентов с биполярной манией, которые получают оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом
Очень часто сообщалось о треморе (>10%). О нарушении речи сообщалось часто (>1 и <10%).
Другие основные нежелательные явления и частота их возникновения, характерная для пациентов с индуцированным лекарственным средством (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона
Очень часто сообщалось о галлюцинациях (>10%).
Другие основные нежелательные явления и частота их возникновения, характерная для пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции
Очень часто сообщалось о нарушении походки (>10%).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

во время лечения антипсихотическими средствами улучшение угнетенного состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациента.
Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения у таких пациентов в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6–12 нед) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет) с психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не была связана с применяемыми дозами оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут привести к повышению летальности, включают возраст от 65 лет, дисфагию, седативный эффект, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с или без аспирации), одновременное применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.
В ходе клинических исследований зарегистрированы случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и у которых возникали цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не установлена в ходе данных исследований.
Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто развивалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же противопаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином было начато с дозы 2,5 мг/сут, которую повышали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.
Нейролептический злокачественный синдром (НЗС). НЗС — это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с приемом антипсихотических препаратов. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанного с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нестабильная ЧСС или АД, тахикардия, повышенное потоотделение и аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.
Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. В некоторых случаях сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, которое могло быть фактором риска.
Рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 нед, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы в крови. Необходимо контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 нед, через 8 и 12 нед, а также 1 раз в 3 мес в дальнейшем.
Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований выявлено низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.
Показатели функции печени. При применении оланзапина часто отмечены преходящее бессимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, препарат Эголанза назначают с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.
Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по какой-либо причине, пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, в анамнезе которых медикаментозная супрессия/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при сочетанном применении вальпроата и оланзапина.
Прекращение терапии. При резком прекращении терапии очень редко (≥0,01 и 0,1%) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.
Интервал Q–T. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов Q–T и Q–Tс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала Q–Tс, следует с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с врожденным синдромом пролонгации интервала Q–T, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.
Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥0,1–<1%). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые предупредительные меры.
Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина в сочетании с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.
Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе или пациентов, у которых имеются факторы, снижающие порог приступов. Редко сообщалось об эпилептических приступах при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки, или риск их возникновения был повышен.
Поздняя дискинезия. При приеме оланзапина отмечена статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усиливаться или даже появляться после прекращения лечения.
Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, при применении оланзапина рекомендуется периодический контроль АД у пациентов в возрасте от 65 лет.
Внезапная остановка сердца. Сообщалось о случаях внезапной остановки сердца. Риск внезапной остановки сердца у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотические препараты. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ.
Лактоза. Таблетки Эголанза содержат лактозу, поэтому их нельзя назначать больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо-галактазной мальабсорбции.
Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, как и другие антипсихотические средства.
Глюкоза. Оланзапин вызывает большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов отмечено значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.
Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы от нормального или предельного до высокого, постоянно увеличивалось.
В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 мес.
Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровней липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например в начале лечения, через 12 нед, а также каждые 5 лет в дальнейшем.
У пациентов, принимавших оланзапин, отмечено повышение уровня общего ХС, ЛПНП и ТГ по сравнению с группой плацебо.
Значительное повышение уровня липидов (общего ХС, ЛПНП, ТГ) регистрировали чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.
Не отмечено статистически подтвержденных различий в повышении ЛПВП между пациентами, которые принимали оланзапин, и пациентами, которые получали плацебо.
Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего ХС, ЛПНП или ТГ от нормального или предельного до высокого или изменилось содержание ЛПВП от нормального или предельного до низкого, было большим в ходе длительных исследований (не менее 48 нед) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, которые прошли 12-месячную терапию, уровень общего ХС не возрастал после 4–6 мес.
Суицид. Возможность попыток суицида присуща как для пациентов с шизофренией, так и для больных с биполярным расстройством I типа, в связи с чем необходимо тщательно наблюдать пациентов, которые находятся в зоне высокого риска и получают терапию оланзапином. С целью снижения вероятности передозировки у пациентов следует выписывать оланзапин в таблетках в малых количествах для обеспечения необходимого терапевтического эффекта.
Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия увеличения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны контролировать массу тела.
Монотерапия оланзапином у взрослых. У пациентов, получавших терапию оланзапином, зарегистрировано увеличение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 нед; у 22,2% пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, отмечали увеличение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 нед; у 4,2% пациентов наблюдали увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 нед. Клинически значимое увеличение массы тела определяли у всех категорий пациентов по ИМТ. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечали у 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов группы плацебо.
В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 нед) среднее увеличение массы тела у пациентов составляло 5,6 кг (при медиане применения 573 дня; n=2021). Количество пациентов, у которых регистрировали увеличение массы тела не менее чем на 7; 15 или 25% начальной массы тела, при длительном применении оланзапина составляло 64; 32 и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечали у 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 нед.
Дисфагия. Нарушение эзофагеальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и летальности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру зафиксировано в связи с применением антипсихотических средств. Рекомендовано учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, одновременное применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.
Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения оланзапина у пациентов с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запором, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом препарата. Подобные побочные реакции редко требовали прекращения терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин у пациентов с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или аналогичными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом и которые могут ухудшаться при применении оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n=1184), сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с терапией, с частотой возникновения не менее 2% и со значимо более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: нарушение равновесия, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, сухость во рту и зрительные галлюцинации. Уровень прекращения терапии из-за побочных явлений был выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13% по сравнению с 7% соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получали оланзапин, выше уровень летального исхода. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применяли в достаточном количестве случаев у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильным заболеванием сердца. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с заболеваниями сердца из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.
Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.
Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D₂, оланзапин повышает уровень пролактина в крови, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон гонадотропин-РГ, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза у мужчин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Долговременная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костной ткани как у мужчин, так и у женщин.
Дополнительные исследования/лабораторные данные. В ходе некоторых исследований на животных отмечена нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, связанная с приемом оланзапина. Не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином, в премаркетинговой базе данных оланзапина.
Постмаркетинговые отчеты. Отчеты о побочных реакциях с момента выхода оланзапина на рынок, временно связанные (но не обязательно вызваны) с терапией оланзапином, включали нейтропению.
Токсикологические исследования на животных. Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатам были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз выше максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м²), дозозависимое уменьшение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1-м и 10-м месяцем применения препарата. Дозозависимое уменьшение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечено у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м²) в ходе исследований продолжительностью 3 мес. Неспецифическая лимфопения, в соответствии со снижением прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз выше максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м²) в течение 3 мес или 16 мг/кг (в 8 раз выше максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м²) — в течение 6 или 12 мес. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярные или гиперцеллюлярные, что свидетельствует о том, что уменьшение количества циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.
Применение в период беременности и кормления грудью. Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина у беременных. Поскольку существующий опыт лечения людей оланзапином ограничен, применение его в период беременности необходимо только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.
У новорожденных, матери которых принимали антипсихотические лекарственные средства (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по выраженности и продолжительности. Сообщалось об ажитации, АГ, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушении питания. Поэтому необходимо контролировать состояние новорожденных.
При исследовании здоровых женщин, которые кормили грудью, оланзапин выявлен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8% материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью при лечении оланзапином.
Дети. Оланзапин не показан для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Исследование пациентов в возрасте 13–17 лет показало различные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменение метаболических параметров и повышение уровня пролактина. Результаты, которые были связаны с этими побочными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией машин, включая автотранспортные средства.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

на метаболизм оланзапина могут влиять ингибиторы или индукторы изоформ цитохрома Р450, особенно на активность CYP 1A2. Курение или применение карбамазепина повышали метаболизм оланзапина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Известные ингибиторы активности CYP 1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Ингибирование метаболизма оланзапина не отмечалось при применении с трициклическими антидепрессантами (CYP 2D6), варфарином (CYP 2C19), теофиллином (CYP 1A2) или диазепамом (CYP 3A4, CYP 2C19). Не отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом. Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости в коррекции дозы вальпроата при одновременном назначении с оланзапином. При применении этанола вместе с оланзапином возможно дополнительное фармакологическое влияние, такое как повышенная седация. Флуоксетин, разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина не влияли на пероральную биодоступность оланзапина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и косвенных агонистов допамина. Дополнительное назначение активированного угля снижало пероральную биодоступность оланзапина на 50–60%, поэтому его не следует применять на протяжении 2 ч до приема и 2 ч после приема оланзапина. Флуоксамин, ингибитор CYP 1A2, снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему повышению C_max после приема флуоксамина на 54% среди женщин, которые не курят, и на 77% среди курящих. Среднее увеличение AUC оланзапина составляет 52 и 108% соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP 1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать низкие дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если инициировано лечение ингибитором CYP 1A2.
Ингибиторы CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на 1 прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) способствует среднему повышению C_max оланзапина на 16% и среднему снижению клиренса оланзапина на 16%. Степень влияния этих факторов незначительна по сравнению с индивидуальними различиями, поэтому изменения дозы обычно не рекомендованы.
Одновременное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.
Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами с известным риском пролонгации интервала Q–Tc.
Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами
Антигипертензивные средства. Оланзапин из-за потенциальной способности вызывать гипотензию может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.
Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.
Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не влияют на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Очень часто — тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и нарушения сознания, возможна кома.
Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность НЗС, угнетение дыхания, аспирация, АГ или гипотензия, аритмия (<2% случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальный исход регистрировали при острой передозировке на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки при приеме 2 г.
Лечение. Специфический антидот оланзапина отсутствует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендованы стандартные процедуры при передозировке (например промывание желудка, прием активированного угля). Установлено, что одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50–60%.
Согласно клиническим проявлениям следует назначит симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для β-агонистов, так как β-стимуляция может усилить проявления артериальной гипотензии. Для выявления возможной аритмии необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должен продолжаться до полного выздоровления пациента.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.