№  UA/2237/02/01 от 23.09.2021По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Таблетки пролонгированного действия являются однородной кристаллической основой, которая при прохождении через ЖКТ обеспечивает продолжительное высвобождение действующего вещества. Кларитромицин активен in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и у госпитальных штаммов. МПК кларитромицина вдвое меньше, чем МПК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен относительно Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, которые не продуцируют лактозы, нечувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов таких микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila;
другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae;
микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex, которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.
Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин активен in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены:
аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci, Viridans group streptococci;
аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis;
анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes;
анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus;
спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum;
кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Кларитромицин оказывает бактерицидное действие на несколько штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori, Campylobacter spp.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14OH-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна материнской субстанции или в 1–2 раза ниже, за исключением Н. influenzae, относительно которого эффективность метаболита вдвое выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит проявляют или аддитивный, или синергический эффект относительно Н. influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.
Фармакокинетика. Кларитромицин быстро всасывается в ЖКТ после перорального приема. Биодоступность препарата достигает 50%. Прием пищи не влияет на степень биодоступности препарата. Он практически не кумулирует в организме и его метаболическое распределение не изменяется при многократном применении. Связывание кларитромицина с белками плазмы крови составляет около 70% при концентрации 0,45–4,5 мкг/мл. Кларитромицин и его метаболит 14-гидроксикларитромицин широко распределяются в тканях и жидкостях организма. Уровень концентрации кларитромицина во всех тканях, кроме нервной системы, был в несколько раз выше, чем уровень концентрации препарата, циркулирующего в крови. Наибольшая его концентрация отмечена в тканях печени и легких, где соотношение ткань/плазма достигало 10–20. Фармакокинетический профиль кларитромицина нелинейный. У пациентов, которые принимали после еды 500 мг/сут кларитромицина с модифицированным высвобождением, пиковая постоянная концентрация кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме составляла 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. При повышении дозы до 1000 мг/сут постоянная концентрация составляла уже 2,4 и 0,67 мкг/мл соответственно. Т_½ кларитромицина и его метаболита составляла около 5,3 и 7,7 ч соответственно. При максимальной дозе и кларитромицина, и его гидроксилированного метаболита Т_½ имеет тенденцию к возрастанию. Кларитромицин экстенсивно метаболизируется в печени и около 30% его выводится с желчью. С мочой выводится около 40% введенной дозы кларитромицина. Препарат выделяется с грудным молоком. Продолжительность Т_½ увеличивается в разы в случае почечной недостаточности.
Нарушение функции печени: пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не нужна.
Нарушение функции почек: при нарушении функции почек увеличиваются C_max и C_min в плазме крови, Т_½ и AUC кларитромицина и 14-OH-кларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек — чем тяжелее нарушение, тем сильнее выражены изменения показателей.
Пациенты пожилого возраста: у пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-OH-кларитромицина в крови был выше, а выведение — медленнее по сравнению с людьми молодого возраста. Изменение фармакокинетики у людей пожилого возраста связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину организмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей (синусит, фарингит);
• инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, рожа).

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендованная доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет составляет 500 мг 1 раз в сутки во время еды. При тяжелых инфекциях дозу можно повысить до 1000 мг 1 раз в сутки (2 таблетки по 500 мг).
Продолжительность терапии составляет от 5 до 14 дней, за исключением негоспитальной пневмонии и синусита, которые требуют лечения на протяжении 6–14 дней. Таблетки нужно глотать целиком, не разжевывая.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью: эту форму препарата не применяют у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу. У таких больных нужно применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения в дозе 250 мг. У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) дозу снижают на 50% до максимальной дозы кларитромицина — 1 таблетка пролонгированного действия в сутки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам препарата.
Противопоказано одновременное применение кларитромицина и любого из таких средств: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин, производные рожков. Пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин (поскольку эта форма препарата не позволяет снизить дозу ниже 500 мг/сут); гипокалиемия (пролонгирование интервала Q–T). Период беременности и кормления грудью; возраст до 12 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

кларитромицин обычно хорошо переносится.
Инфекции и инвазии: кандидоз ротовой полости;
со стороны системы крови: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтропения;
со стороны иммунной системы: анафилактические реакции;
со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, боль в животе, диспепсия, рвота, острый панкреатит, глоссит, стоматит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов;
метаболические нарушения: гипогликемия (были редчайшие сообщения о случаях гипогликемии, в том числе при применении перорально гипогликемических препаратов или инсулина);
со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность (были отдельные сообщения о развитии фатальной печеночной недостаточности, обычно на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и применения других препаратов), гепатит, холестатический гепатит, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха, нарушение функции печени;
со стороны ЦНС: головная боль, судороги, головокружение, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), аносмия, дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), паросмия;
со стороны психики: психозы, галлюцинации, дезориентация, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, тревожность, бессонница, кошмары;
со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия;
со стороны органа слуха: потеря слуха ( обычно восстанавливался после отмены терапии), вертиго, шум в ушах;
со стороны сердечно-сосудистой системы: пируэтная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), удлинение интервала Q–T, желудочковая тахикардия;
со стороны кожи: синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница, кожная сыпь;
со стороны мочевыделительной системы: интерстициальний нефрит, почечная недостаточность;
лабораторные показатели: повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня азота мочевины в крови, удлинение протромбинового времени. Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе со смертельным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

продолжительное или повторное применение антибиотиков может служить причиной чрезмерного роста нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.
О развитии диареи легкой степени до псевдомембранозного колита со смертельным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе и кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 мес после применения антибактериальных препаратов.
Сообщалось об увеличении выраженности симптомов myasthenia gravis у пациентов, которые получали кларитромицин.
Препарат выводится печенью и почками. Необходимо применять с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени, с недостаточностью функции почек средней или тяжелой степени.
Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Препарат содержит лактозу, поэтому у пациентов с редчайшими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкоза-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Период беременности и кормления грудью. В период беременности препарат не применяют.
Кларитромицин выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
Дети. У детей в возрасте до 12 лет можно применять препарат в форме суспензии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние маловероятно. Однако нужно быть осторожным при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами в связи с возможностью возникновения таких побочных реакций со стороны ЦНС, как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания и т.п.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Применение нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия. Повышение уровней цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови отмечалось при их сопутствующем применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала Q–T и появление аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию. Подобные эффекты отмечались также при совместном применении астемизола и других макролидов. Эрготамин/дигидроэрготамин: одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, который характеризовался вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.
Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или допускается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин: мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к разным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за общего применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Флуконазол: равнозначные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир: применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. С_max кларитромицина повышалась на 31%, C_min — на 182% и AUC — на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижать дозу кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не следует. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректирование дозы: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% до максимальной дозы — 1 таблетка пролонгированного действия в сутки; при клиренсе креатинина <30 мл/мин эту форму препарата не следует применять, поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу. В этой группе пациентов можно применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения по 250 мг. Дозы кларитромицина, которые превышают 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.
Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.
Антиаритмические средства. Есть постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии после одновременного применения кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином нужно следить за концентрациями этих препаратов в плазме крови.
CYP 3A
Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP 3A, и препарата, который главным образом метаболизируется CYP 3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, которые принимают лекарственные средства — субстраты CYP 3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Может понадобиться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг плазменных концентраций лекарственного средства, которое метаболизируется CYP 3A у пациентов, параллельно получающих кларитромицин.
Известно (или допускается), что следующие препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем самым CYP 3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, сильденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как ловастатин и симвастатин. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при сочетанном применении этих препаратов.
Омепразол. Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равнозначных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении на протяжении 24 ч составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.
Пероральные антикоагулянты. Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может потенцировать эффект последних, что требует тщательного контроля протромбинового времени у пациентов.
Сильденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность повышения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (сильденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может требовать снижения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.
Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.
Толтеродин. Снижение дозы толтеродина может быть необходимо при его применении с кларитромицином.
Триазолбензодиазепин (например альпразолам, мидазолам, триазолам). Следует избегать комбинированного перорального применения мидазолама и кларитромицина. При в/в введении мидазолама с кларитромицином необходимо проводить тщательное мониторирование состояния пациента для своевременного корректирования дозы.
Следует придерживаться таких же мер безопасности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Необходимо мониторировать состояние пациента, учитывая возможность увеличения выраженности фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин. Колхицин является субстратом CYP 3A и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP 3A и Р-гликопротеин. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Р-гликопротеина и CYP 3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина.
Дигоксин. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, у которых применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально смертельная аритмия. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови у пациентов при его применении с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное применение кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных может вызывать снижение равных концентраций зидовудина в плазме крови. Этого можно избежать, соблюдая интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина у детей не сообщалось. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицина пролонгированного действия и зидовудина не проводилось.
Возможно также двусторонне-направленное лекарственное взаимодействие между кларитромицином и атазановиром, интраконазолом, саквинавиром.
Верапамил. Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: абдоминальная боль, рвота, тошнота, диарея. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развилось нарушение ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Побочные реакции, которые сопровождают передозировку, следует устранять с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на уровень кларитромицина в плазме крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом месте при температуре не выше 25 °С.